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Neuroendokrine Neoplasien - eine Übersicht

Gliederung:
Allgemeines
Terminologie und Klassifikationen
Häufigkeit
Besondere Eigenschaften und Nachweis
Hormonaktive und hormoninaktive Tumoren
Klinische Diagnostik von Neuroendokrinen Neoplasien
▪ Laboruntersuchungen
▪ Bildgebende Untersuchungen
▪ Histologische Untersuchungen
Therapeutische Möglichkeiten
▪ Chirurgische Entfernung
▪ Medikamentöse Therapieformen
▪ Lokale bzw. leberspezifische Verfahren
▪ Nuklearmedizinische Therapie
▪ Therapieentscheidung
Gastroenteropankreatische NET (GEP-NET)
Kolorektale NEN
NEN des Bronchialsystems
Seltene Lokalisationen
Zweittumor bei NEN-Patienten?
NEN-Selbsthilfe

Allgemeines 

Neuroendokrine Neoplasien (NEN) haben ihren Ursprung im diffusen neuroendokrinen Zellsystem. Diese Neuroendokrinen Zellen finden sich im gesamten Organismus. Es handelt sich um ortsständige Zellen in den inneren Organen. NEN können demzufolge grundsätzlich in jedem Organ ihren Ursprung haben. Besonders gehäuft treten sie im Verdauungstrakt und im Bronchialsystem auf.

Die neuroendokrinen Neoplasien umfassen ein sehr breites Spektrum von Tumorerkrankungen. Dieses reicht von Tumoren mit sehr niedrigem malignem Potential, die möglicherweise nach lokaler Entfernung geheilt sind, bis hin zu hoch aggressiven Karzinomen. Aufgrund dieses sehr breiten biologischen Spektrums erfordert die Diagnostik und Therapie ein hohes Maß an interdisziplinärer Zusammenarbeit. Da es sich um relativ seltene - der breiten Ärzteschaft z. T. nicht ausreichend bekannte - Tumorerkrankungen handelt, braucht es für die initiale Diagnosestellung einen erfahrenen Pathologen und für die weiterführende Diagnostik und insbesondere für die Auswahl der Therapie ein entsprechend geschultes und erfahrenes Ärzteteam. 

Terminologie und Klassifikationen

Die Bezeichnung "Neuroendokrine Neoplasien" (WHO 2010) umfasst die hoch differenzierten „Neuroendokrinen Tumore" (NET) und die gering differenzierten „Neuroendokrinen Karzinome" (NEC). Zur Untergruppe der „Neuroendokrinen Tumoren" zählt auch das Karzinoid.

Gastroenteropankreatische (GEP)-NET/NEC, Lungen-NET/NEC oder Multiple endokrine Neoplasien Typ 1(MEN 1) sind unter den Neuroendokrinen Neoplasien einzuordnen.

In der älteren Literatur und z. T. immer noch in anderen Ländern wird die Bezeichnung „Karzinoid" demgegenüber meist synonym für gut differenzierte gastrointestinale neuroendokrine Tumoren verwendet.

Der Begriff „Karzinoid" wurde vom Pathologen Oberndorfer aus München im Jahr 1907 geprägt, und zwar für Tumoren des Darms mit sehr langsamem Wachstum, die sich weniger aggressiv als die gewöhnlichen Karzinome verhalten. Nachdem „Karzinoide" nicht nur im Dünndarm, sondern auch an anderen Stellen im Körper beschrieben wurden, wurden diese nach Lage und embryonaler Entwicklung eingeteilt in NEN des „Vorderdarms" = „foregut" (dazu zählen Lunge, Magen, Zwölffingerdarm [Duodenum], oberer Leerdarm [Jejunum], Bauchspeicheldrüse), des „Mitteldarms" = „midgut" (dazu zählen hinteres Jejunum, Krummdarm [Ileum], Blinddarm [Appendix], Anfangsteil des Dickdarms [Zökum] und aufsteigender Dickdarm [Colon ascendens]) und NEN des „Hinterdarms" = „hintgut" (dazu zählen Grimmdarm [Kolon] und Enddarm [Rektum]). Diese groborientierende Einteilung entsprechend der Lokalisation erwies sich als zu ungenau, um der Vielfalt der NEN gerecht zu werden.

Wir wissen heute, dass NEN biologisch sehr heterogen sind und sich klinisch sehr unterschiedlich verhalten je nach ihrem Ursprungsort (z.B. Lunge, Magen, Pankreas, Dünndarm, Dickdarm), ihrer Differenzierung, ihrer proliferativen Aktivität, also ihrem Wachstumsverhalten, ihrer Fähigkeit, Hormone in die Blutbahn auszuschütten und ihrem hereditärem (= erblichen) Hintergrund. Damit verbunden ist eine sehr individuelle Prognose.

Durch die Vorarbeiten der European Neuroendocrine Tumor Society ENETS (2006 - 2012), die TNM-Klassifikation nach UICC (2009) und die neue WHO-Klassifikation (2010) wurde die Diagnostik der NEN erheblich standardisiert und vereinfacht. Sowohl tumorbiologischen als auch prognostischen und therapeutischen Kriterien wird nun Rechnung getragen. Die standardisierte Diagnostik einer NEN ist die Voraussetzung für die interdisziplinäre Prognoseeinschätzung.

Grundsätzliche Kriterien für die Klassifikation einer NEN sind neben der funktionellen Aktivität und dem (in seltenen Fällen) hereditären (= erblichen) Hintergrund:

  • die Lokalisation des Ausgangstumors (Primärtumors)
  • die lokale Infiltrationstiefe des Primärtumors im jeweiligen Organ (T-Stadium)
  • lokoregionäre Lymphknotenmetastasen (N-Stadium)
  • Fernmetastasen (M-Stadium)
  • der histologische Differenzierungsgrad (hohe oder niedrige Differenzierung)
  • das proliferationsbasierte Grading (ermittelt als Mitoserate und/oder immunhistochemisch als Ki67/MIB-1-Index).

Die Berücksichtigung dieser Basisparameter ermöglicht eine einheitliche und international verbindliche Klassifikation in Form einer organspezifischen TNM-Einteilung, die von der UICC und der europäischen Fachgesellschaft ENETS in nahezu deckungsgleicher Form publiziert und in die WHO-Klassifikation 2010 integriert wurde. Darüber hinaus prognostisch wie therapeutisch entscheidend ist das Tumorgrading. Dieses basiert auf der proliferativen Aktivität einer NEN. Mehrere an umfangreichen Patientenkollektiven durchgeführte Validierungsuntersuchungen zur proliferativen Aktivität von NEN haben die prognostische Wertigkeit sowohl des Gradings als auch des TNM-Stagings eindrucksvoll belegen können.

Häufigkeit

Neuroendokrine Neoplasien sind seltene Tumoren. Sie können sich in jedem Organ manifestieren, am häufigsten treten sie jedoch im Verdauungstrakt und in der Lunge auf. Pro Jahr beträgt die Zahl der Neuerkrankungen 0,5-5,0 pro 100.000 Einwohner - bei deutlich steigender Inzidenz in den letzten 10 Jahren. NEN weisen ein sehr breites Spektrum hinsichtlich ihres klinischen Verhaltens auf, das von niedrig proliferativen (langsam wachsenden) bis zu hoch proliferativen (hoch malignen, schnell wachsenden) Formen reicht.

Besondere Eigenschaften und Nachweis

Eine besondere Eigenschaft dieser Tumoren ist die Fähigkeit, Hormone zu speichern und auszuschütten. Je nachdem, ob diese Hormone in wesentlichen Mengen abgegeben werden und im Körper ihre Wirkung entfalten, können NEN mit unterschiedlichen endokrinologischen Syndromen (z. B. Karzinoidsyndrom durch Serotonin; Zollinger-Ellison-Syndrom ZES durch Gastrin; Cushing-Syndrom durch ACTH etc.) assoziiert sein.

Grundlage für die Diagnostik von NEN ist allen etablierten Klassifikationen zufolge der histologische Befund gemeinsam mit dem Nachweis von neurosekretorischen Vesikeln, in denen Hormone und/oder biogene Amine gespeichert werden. Auf der Basis des histologischen Befundes und des Nachweises neurosekretorischer Vesikelproteine wie Chromogranin A und Synaptophysin wird daher die Diagnose NEN gestellt.

Im Tumorgewebe lassen sich immunhistochemisch verschiedene Hormone oder biogene Amine (wie z. B. Serotonin) nachweisen. Jedoch sezernieren nicht alle NEN diese Botenstoffe in klinisch wirksamen Mengen in die Blutbahn, so dass wir hormonaktive (= funktionell aktive, funktionelle) NEN von nicht hormonaktiven (= nicht funktionell aktive, nonfunktionelle) NEN unterscheiden. Wichtig für die Diagnose von hormonaktiven NEN ist, dass die Ausschüttung eines speziellen Botenstoffs zu einem bestimmten klinischen Beschwerdebild (Syndrom) führt. Diese Syndrome können je nach Art des gebildeten Hormons sehr unterschiedlich sein. Nicht schon die Bildung und Ausschüttung eines Hormons oder biogenen Amins an sich, sondern ausschließlich das klinische manifeste Hormonhypersekretionssyndrom (Funktionalität) klassifiziert einen NEN als funktionell aktiv. Ist - unabhängig von der hormonellen Sekretion - kein klinisches Syndrom nachweisbar, so werden NEN als nonfunktionell bezeichnet. Mehr als die Hälfte aller NEN treten nicht in Form eines endokrinologischen Syndroms in Erscheinung.

Hormonaktive und hormoninaktive Tumoren

Die Einteilung in hormonell bzw. funktionell aktive und inaktive Tumoren hat große Bedeutung, da diese Tumoren sich klinisch deutlich unterscheiden, d. h. andere Symptome und Beschwerden bedingen, und zum Teil unterschiedliche Therapien erfordern.

- Funktionell inaktive Tumoren

Mehr als die Hälfte der NEN verhalten sich funktionell inaktiv. Sie fallen meist erst spät durch unspezifische Beschwerden wie Bauchschmerzen, Gewichtsverlust oder Gelbsucht auf oder werden zufällig bei einer bildgebenden oder endoskopischen Untersuchung entdeckt.

- Funktionell aktive Tumoren

Die funktionell aktiven Tumoren gehen mit charakteristischen Beschwerden einher. Je nachdem, ob sie in der Bauchspeicheldrüse lokalisiert sind, im Darm oder der Lunge, rufen sie unterschiedliche Krankheitsbilder hervor.

Klinische Diagnostik von Neuroendokrinen Neoplasien

Sowohl die Diagnostik als auch die Therapie von NEN erfordern ein hohes Maß an interdisziplinärer Zusammenarbeit und ein spezielles Fachwissen.

Die Diagnostik umfasst die Bestimmung von Hormonen im Blut bzw. Urin, bildgebende Untersuchungen zur Bestimmung der Tumorausdehnung und die histologische (feingewebliche) Aufarbeitung des Tumors nach erfolgter Operation oder nach einer Probenentnahme aus einer Lebermetastase bzw. aus dem Primärtumor.

● Laboruntersuchungen

Zur Labordiagnostik von funktionell aktiven Tumoren gehören die Bestimmung des spezifischen Peptidhormons bei endokrin aktiven Pankreastumoren, wie Insulin, Gastrin, Serotonin oder anderen, und die Bestimmung der 5-Hydroxyindolessigsäure (5-HIES) im 24-Stunden-Urin beim Karzinoid-Syndrom. Der bedeutendste allgemeine Tumormarker ist Chromogranin A, ein Glykoprotein, das in neuroendokrinen Tumorzellen synthetisiert, in sekretorischen Granula gespeichert und in die Blutbahn ausgeschüttet wird. Die Bestimmung von Chromogranin A hat insbesondere bei Tumoren ohne funktionelle Aktivität Bedeutung. Chromogranin A wird bei mehr als 80 % der NEN-Patienten im Plasma erhöht gemessen und dient insbesondere auch der Verlaufsbeurteilung der Tumorerkrankung. Die Höhe des Chromogranin-A-Spiegels variiert interindividuell stark, es besteht eine Korrelation zur Tumormasse.
Wegen der Vergleichbarkeit der Messergebnisse ist es sinnvoll, Chromogranin A immer im selben Labor und nach demselben Messverfahren zu überprüfen. Erhöhte Chromogranin A-Werte können jedoch auch andere, z. B. medikamentöse oder nahrungsabhängige Ursachen haben.

Sollte trotz einer bekannten NEN Chromogranin A nicht erhöht gemessen werden, so kann alternativ bei Tumoren der Bauchspeicheldrüse Pankreatisches Polypeptid (PP) oder Calcitonin und bei Tumoren des Bronchialsystems auch die Neuronenspezifische Enolase (NSE) bestimmt werden. Die NSE dient vor allem als Marker für die schlecht differenzierten NEN.

● Bildgebende Untersuchungen

Die Bildgebung von NEN ist vielfältig und beinhaltet neben der sonographischen Untersuchung (Ultraschall) u. a. radiologisch-morphologisch orientierte Verfahren (Computertomographie [CT] oder Magnetresonanztomographie [MRT]), die Endoskopie (endoskopischer Ultraschall mit der Möglichkeit der Probenentnahme) und nuklearmedizinische Verfahren (Szintigraphie, Single-Photonen-Emissions-Computer-Tomographie (SPECT) sowie die Positronen-Emissions-Tomographie [PET]).

Die bildgebenden Verfahren der ersten Wahl zum Nachweis von Primärtumor und Metastasen sind neben den morphologisch orientierten Verfahren die Somatostatin-Rezeptor-Bildgebung mittels 111In-Octreotid-Szintigraphie oder die PET mit Somatostatin-Rezeptor-Liganden (z.B. 68Ga-DOTATOC)) oder - abhängig von Tumorart und Differenzierungsgrad - die PET unter Verwendung anderer radioaktiver Substanzen, die in der Tumorzelle verstoffwechselt werden (z.B. 11C-5-Hydroxytryptophan (HTP) oder 18F-L-dopa (FDOPA) als Vorläufer der biogenen Amine Serotonin und Dopamin oder die 18F-Fluordeoxyglukose (FDG), ein radioaktiv markierter Zucker, der vor allem von schlecht differenzierten, rasch wachsenden Tumoren aufgenommen wird). Die modernen PET-Scanner sind heute meist mit einem Computertomographen kombiniert, so dass in einem Untersuchungsgang sowohl Funktion (PET) als auch Morphe (CT) optimal fusioniert dargestellt werden können (sog. PET/CT Geräte).

Im Rahmen der Somatostatin-Rezeptor-Bildgebung, die heute mit am häufigsten für die funktionelle Bildgebung von NEN eingesetzt wird, können die in der Regel auf neuroendokrinen Tumoren in hoher Dichte vorhandenen spezifischen Somatostatin-Rezeptoren (am häufigsten der Somatosatin-Rezeptor-Subtyp 2) dargestellt werden. Diese Methode besitzt eine hohe Nachweisquote von 80-90 %, da die meisten NEN diese Rezeptoren besitzen (Ausnahme: Insulinom).
Die Untersuchung ermöglicht durch Ganzkörperdarstellung ein komplettes Staging (Ausbreitungsdiagnostik) mit Nachweis von Tumorabsiedlungen in verschiedenen Organen (z. B. in Lymphknoten, Leber, Knochen, Lunge) mit Konsequenzen für die therapeutische Strategie, so z. B. für die Beurteilung der Möglichkeit einer kompletten Resektion des Tumors und der damit beabsichtigten kurativen Therapie (Heilung durch Operation). Auch erlaubt die Methode, Patienten für eine Therapie mit ‚kalten‘ (z.B. Octreotid, Lanreotid) oder ‚heißen‘ (Peptid-Radiorezeptor-Therapie (PRRT)) Somatostatinanaloga zu selektionieren bzw. den Verlauf unter Therapie zu beurteilen.
Bei positivem Octreotid-Szintigramm bzw. positiver PET dienen CT und MRT der genaueren morphologischen Erfassung der entdeckten Primärtumoren und Metastasen, welche dann im Verlauf ggf. auch mit rein morpholgischer Bildgebung beurteilt werden können. Insbesondere bei steigendem Tumormarker und stabilem Tumorbefund in der konventionellen Bildgebung oder beim Auftreten von Beschwerden, die neue Tumorabsiedlungen wahrscheinlich machen, aber auch zur Verlaufskontrolle kann eine erneute Somatostatin-Rezeptor-Szintigraphie oder PET-Untersuchung sinnvoll sein.

Die PET-Untersuchung mit 68Gallium-markierten Somatostatin-Rezeptor-Liganden (DOTATOC, DOTATATE oder DOTANOC) zeigt im direkten Vergleich mit der herkömmlichen 111Indium-Octreotid-Szintigraphie aufgrund des deutlich besseren Auflösungsvermögens eine sehr viel höhere Sensitivität bei ähnlicher Spezifität. Ein weiterer Vorteil ist die geringere Strahlenexposition für den Patienten und die kürzere Untersuchungszeit. Allerdings ist die PET-Untersuchung im Gegensatz zur Octreotid-Szintigraphie bislang keine Kassenleistung und kann häufig nur im Rahmen eines prästationären oder stationären Aufenthaltes durchgeführt werden. Die Octreotid-Szintigraphie ist zudem an deutlich mehr Standorten verfügbar, während die PET-Diagnostik nur in größeren Krankenhäusern vorgehalten wird.

Bei kleinen Tumoren der Bauchspeicheldrüse, z.B. Insulinomen und Pankreastumoren im Rahmen einer Multiplen Endokrinen Neoplasie Typ 1 (MEN 1), ist der endoskopische Ultraschall mit der Möglichkeit, ggf. gleichzeitig Gewebe für eine histologische Aufarbeitung gewinnen zu können, das Verfahren der ersten Wahl.
Für die präoperative Diagnostik von Insulinomen werden neben der PET mit FDOPA und HTP überdies für die Zukunft hohe Erwartungen in die Weiterentwicklung der nuklearmedizinischen Diagnostik per GLP-1-R-Imaging (= Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Imaging) gesetzt, da die Somatostatin-Rezeptor-Bildgebung aufgrund des häufig fehlenden Somatostatin-Rezeptor-Besatzes beim Insulinom oft nicht ausreichend aussagekräftig ist. Die Sensitivität bei kleinen, nicht metastasierten Insulinomen liegt nach ersten Studien bei nahezu 100 % (gegenüber 36 % bei der CT und 38 % bei der MRT).

Zusammengefasst erfordert das breite Spektrum der NEN abhängig von Tumorart und Differenzierungsgrad eine auf den Patienten individuell zugeschnittene Diagnostik. Neben den wertvollen, rein morphologisch orientierten Verfahren der CT, MRT und Endoskopie bleibt die FDG-PET schlecht differenzierten NEN vorbehalten. Während in der Diagnostik von gut bis mittelgradig differenzierten NEN und zur Therapiestratifizierung bevorzugt die Somatostatin-Rezeptor-Bildgebung (Octreotid-Szintigraphie oder besser PET) eingesetzt wird, finden HTP und F-DOPA ihren Einsatz bei Insulinomen und gut differenzierten, Somatostatin-Rezeptor- (SSTR)-negativen und Serotonin-positiven NEN. Die Entwicklung dieser hochspezifischen Radiopharmazeutika und die Einführung der Hybrid-Bildgebung mittels SPECT/CT oder PET/CT bedeutet eine neue Qualität in der Diagnostik von NEN. Die fehlende anatomische Information, insbesondere bei Verwendung der hochspezifischen Liganden, wird durch die CT ergänzt. Die kombinierte Bildgebung zeigt so eine höhere Genauigkeit als beide Modalitäten alleine und eröffnet breite Möglichkeiten in der Diagnostik von NEN.

● Histologische Untersuchung

Die Diagnose eines NEN wird primär histologisch (d. h. auf die Gewebe des Körpers bezogen) am Operationspräparat oder durch Untersuchung von Biopsiegewebe gestellt. Ein erfahrener Pathologe kann bereits lichtmikroskopisch anhand einer konventionellen Färbung der Gewebeprobe den Verdacht auf eine NEN stellen. Die Diagnostik mittels Antikörper Chromogranin A und Synaptophysin sind obligater Bestandteil der Untersuchung und führen zu einer definitiven Diagnose. Die proliferative Aktivität (Wachstumsgeschwindigkeit) wird mittels Auszählen von Mitosen und/oder durch Einsatz von Antikörpern gegen proliferations-assoziierte Antigene (Ki-67/MIB-1) festgelegt. Antikörper gegen spezifische Peptidhormone und/oder biogene Amine geben wichtige Hinweise, um welchen Tumortyp es sich handelt und welche funktionelle Aktivität möglicherweise zu erwarten ist. Die Expression des Somatostatin-Rezeptors 2A kann auch immunhistologisch am Tumorgewebe selbst bestimmt werden und gibt eine erste orientierende Auskunft darüber, ob dieser für die nuklearmedizinische Diagnostik besonders wichtige Rezeptor im Tumorgewebe nachweisbar ist.

Therapeutische Möglichkeiten

Chirurgische Entfernung

Das Ziel der Therapie ist zunächst eine Heilung des Tumorleidens durch eine möglichst komplette chirurgische Tumorentfernung. In vielen Fällen ist dies nicht möglich, da der Tumor sich bereits so weit in andere Organe ausgebreitet hat, dass eine komplette Resektion aller Tumormanifestationen nicht mehr möglich ist. Auch in diesen Fällen ist insbesondere bei funktionell aktiven Tumoren zu prüfen, ob ein Teil der Tumormasse, z. B. durch Leberteilresektion, entfernt werden kann, um das Ansprechen auf eine medikamentöse Behandlung zu verbessern.

Medikamentöse Therapieformen

Die medikamentöse Behandlung hat bei funktionell aktiven Tumoren das Ziel, die durch Hormonausschüttung bedingten Beschwerden zu reduzieren, z. B. Flush, Durchfälle und Asthmaanfälle beim Karzinoid- Syndrom, und möglichen Komplikationen vorzubeugen, wie der Karzinoid-Krise und der Karzinoid-Herzerkrankung. Das weitere Ziel der Behandlung ist die Hemmung des Tumorwachstums bei allen NEN. Dafür stehen verschiedene Therapieansätze zur Verfügung.

Die längsten Erfahrungen bestehen zum Einsatz von Somatostatinanaloga (Octreotid, Lanreotid) und Interferon-a beim Karzinoid-Syndrom.

In Abhängigkeit von der NEN-Primärlokalisation (insbesondere für die NEN der Bauchspeicheldrüse) stehen seit Kurzem zudem neue Medikamente, die sog. Targeted Therapies, zur Verfügung. Das sind Medikamente, die bestimmte Signalketten in der Tumorzelle unterbrechen und so deren Wachstum hemmen sollen.

Die systemische Chemotherapie hat Bedeutung bei wachsenden Pankreastumoren und schlecht differenzierten, schnell wachsenden NEN jeglicher Lokalisation.

Lokale bzw. leberspezifische Verfahren

Ergänzend werden lokale Therapieverfahren, wie (Chemo-)Embolisation, Radiofrequenzablation (RFA) oder Laser-induzierte Thermotherapie (LITT) eingesetzt oder auch die nuklearmedizinisch basierte SIRT (Selektive Interne Radiotherapie).

Nuklearmedizinische Therapie

Das Spektrum der Therapie wird bei G1- und G2-NET erweitert durch die Anwendung der Radiorezeptortherapie (auch Radionuklidtherapie, Radiopeptidtherapie, Radioligandentherapie oder PRRT genannt). Dabei werden ähnlich der Somatostatin-Rezeptor-Bildgebung Somatostatinanaloga verwendet, die dann nicht mit einem diagnostischen, sondern einem therapeutisch wirksamen radioaktiven Strahler, z. B. 177Lutetium oder 90Yttrium, gekoppelt werden. Voraussetzung für diese Therapie ist ein hoher Besatz des Tumors mit Somatostatin-Rezeptoren. Tumorrückbildungen werden in ca. 30 % der Fälle, eine Wachstumsstabilisierung in ca. 40-50 % der Fälle erzielt. Die Therapie liegt in der Verantwortung der einzelnen Zentren, die sie anbieten. Da es noch zu wenige bzw. bislang keine vergleichenden Studien gibt, wird die PRRT gegenwärtig in den Leitlinien nicht als Erstlinientherapie empfohlen.

● Therapieentscheidung

Die Auswahl der Therapie ist individuell sehr unterschiedlich. In der Regel werden Patienten mit NEN im Lauf ihrer Erkrankung verschiedenen Behandlungen zugeführt. Das Spektrum der Vorgehensweisen reicht von der chirurgischen Tumorentfernung oder vom „Zuwarten ohne spezifische Therapie" bei funktionell inaktiven Tumoren, die keine Wachstumstendenz zeigen, über den Einsatz der Biotherapie (Somatostatinanaloga und/oder Interferon-α) sowie über die Radionuklidtherapie hin zu ergänzenden lokalablativen oder leberspezifischen Verfahren (z. B. RAF, LITT, Embolisation, Chemoembolisation, SIRT) oder zu neuen medikamentösen Targeted Therapies bis zum Einsatz der systemischen Chemotherapie beim wachsenden Bauchspeicheldrüsentumoren oder bei aggressivem Wachstum schlecht differenzierter neuroendokriner Karzinome. Sollten diese Therapieverfahren ausgeschöpft sein, ergibt sich die Möglichkeit des Einsatzes neuer Therapiestrategien, die im Rahmen von klinischen Studien erfolgen oder als individueller Heilversuch unter Nutzung bereits für andere Tumoren zugelassener Therapien.

Gastroenteropankreatische NET (GEP-NET)

Von den funktionell aktiven Bauchspeicheldrüsentumoren sind das Insulinom und das Gastrinom die häufigsten Tumoren. Andere funktionell aktive NEN des Pankreas sind selten.

Führend für die endokrinologische Symptomatik beim Insulinom sind die durch die Unterzuckerung hervorgerufenen vegetativen Symptome, verbunden mit Heißhungergefühl und prompter Besserung nach Glukosegabe. Im Vordergrund der Insulin-induzierten Hypoglykämie (Unterzuckerung) stehen oft Störungen des zentralen Nervensystems (Kopfschmerzen, Sehstörungen, Koordinationsstörungen, bis hin zu Persönlichkeitsveränderungen).

Beim Gastrinom, auch als Zollinger-Ellison-Syndrom bezeichnet, treten wiederholt oftmals therapieresistente Magen- und Zwölffingerdarmgeschwüre auf, verbunden mit Sodbrennen, Bauchschmerzen und häufig auch mit wässrigen Durchfällen.

Das sehr seltene VIPom ist gekennzeichnet durch massive wässrige Durchfälle, mit Flüssigkeitsverlusten bis 8 Liter pro Tag, körperlicher Schwäche, Kaliummangel und Muskelkrämpfen. Ursache ist eine exzessive Sekretion des Tumors von vasoaktivem intestinalem Polypeptid (VIP).

Das ebenfalls sehr seltene Glukagonom-Syndrom fällt auf durch einen wandernden charakteristischen Hautausschlag (migratorisches Erythem), oft verbunden mit einem Diabetes mellitus und Gewichtsverlust.

In seltenen Fällen werden andere Hormone überproduziert, so z. B. Calcitonin oder ACTH (Cushing-Syndrom).

Serotonin-produzierende NEN können bei ausgedehnter Metastasierung das sogenannte Karzinoid-Syndrom hervorrufen. Überwiegend sitzen diese Tumoren im Dünndarm, seltener in Magen, Pankreas oder Lunge.

Das Karzinoid-Syndrom umfasst z.B. Beschwerden wie Flush und Durchfälle, die bei 85-90 % der Karzinoid-Patienten auftreten, und Asthmaanfälle bei bis zu 20 % der Patienten. Als Flush wird die anfallsartige Gesichtsrötung bezeichnet. Sie betrifft das Gesicht und die Halsregion und erstreckt sich gelegentlich auch auf den Oberkörper. Herzklopfen und Schweißausbrüche begleiten öfters einen Flush-Anfall, sehr selten sind ausgeprägte Kreislaufreaktionen bis zum Kollaps. Der Flush dauert in der Regel nur Sekunden bis wenige Minuten, kann jedoch zu bleibenden Gesichtsrötungen (Erythem/Teleangiektasien) führen. In der Regel tritt ein Karzinoid-Syndrom erst beim Vorhandensein von Lebermetastasen auf. Auslösende Faktoren sind u. a. Nahrungszufuhr, Alkohol, psychische Belastung, Untersuchung bzw. Druck im Bereich der Leber. Die Durchfälle sind häufig von krampfartigen Bauchschmerzen begleitet. Das klinische Bild ist sehr variabel und reicht von einigen breiigen Stühlen bis zu zahlreichen wässrigen Durchfällen pro Tag. Relativ selten sind Asthmaanfälle, zum Teil werden diese durch Belastung hervorgerufen. Eine genaue Dokumentation der Beschwerden ist sinnvoll zur Verlaufsbeurteilung, da die Beschwerden durch intermittierende Hormonausschüttung oft von wechselndem Charakter sind. Nach heutiger Auffassung wird die Flush-Symptomatik durch gefäßaktive Stoffe wie Kallikrein, Substanz P und Neuropeptid K verursacht. Die gleichen Hormone scheinen auch für die Atembeschwerden verantwortlich zu sein. Die Durchfälle werden auf die Wirkung des im Überschuss freigesetzten Serotonins zurückgeführt. Serotonin scheint auch Ursache für die Schädigung der Herzklappen zu sein, die beim Karzinoid zu beobachten sind. Bauchschmerzen treten auf durch Darmverlegung, aber auch durch eine Sklerose der Darmgefäße, die durch Mediatoren (Botenstoffe) der Tumoren hervorgerufen wird.

Eine Spätfolge des Karzinoid-Syndroms stellt die Karzinoid-Herzerkrankung dar. Etwa 25-50 % der Patienten mit Karzinoid-Syndrom weisen Veränderungen am Herzen auf. Bei 90 % der Patienten führen plaqueartige Bindegewebsablagerungen (Fibrose) zu einer verminderten Schlussfähigkeit der Trikuspidalklappe (Trikuspidalklappeninsuffizienz), bei 50 % der Patienten zu einer Verengung der Pulmonalklappe (Pulmonalklappenstenose) und bei 80 % zu einer leicht verminderten Schlussfähigkeit der Pulmonalklappe (Pulmonalklappeninsuffizienz). Die Karzinoid-Herzerkrankung tritt meist spät im Verlauf der Erkrankung auf, ist dann jedoch häufig entscheidend für die Prognose.

Eine akute Komplikation des Karzinoid-Syndroms stellt die krisenhafte Entwicklung der beschriebenen Symptome (Karzinoid-Krise) durch massive Ausschüttung von Botenstoffen aus dem Tumor dar. Es handelt sich um eine potenziell lebensbedrohliche Situation, die durch Blutdruckabfall, Kreislaufinsuffizienz, Schwellungen von Gesicht und allgemeine Ödembildung, mitunter auch Asthmaanfälle oder anhaltende Engstellung der Atemwege gekennzeichnet ist. Auslösende Faktoren sind die Mobilisation des Tumors bei einer Operation und Druck auf den Tumor (bei der Untersuchung), daher muss immer eine entsprechende Vorbehandlung vor einer Anästhesie/OP erfolgen.

Kolorektale NEN

Kolorektale NEN sind meist nonfunktionell. Die 5-HIES-Untersuchung ist dann nicht aussagekräftig. Chromogranin A kann zur Verlaufsbeobachtung herangezogen werden.

Rektum-NEN sind meist langsam wachsend und bei Diagnosestellung nur selten metastasiert. Sie sind, sofern kleiner als 1cm, in den meisten Fällen durch eine endoskopische Abtragung heilbar, das Metastasierungsrisiko ist sehr gering. Bei einer Größe von mehr als 2 cm wird die OP empfohlen. Risikofaktoren sind die Tumorgröße, vor allem aber das Vorliegen von Lymphknoten- oder Fernmetastasen und eine Invasion in Lymph- bzw. Blutgefäße bzw. in die Muscularis popria.
Die resektive Therapie der Rektum-NEN erfolgt stadiengerecht endoskopisch, transanal mikrochururgisch oder entsprechend den Vorgaben der Rektum-CA-Chirurgie.
Bei hohem Risiko ist die Totale mesorektale Exzision gefordert.

Beim Kolon-NEN liegen in etwa in der Hälfte der Fälle bei Diagnosestellung bereits Metastasen vor. Oft handelt es sich um G2- oder G3-Tumoren. Die operative Therapie der Kolon-NEN entspricht der Therapie des Kolon-Karzinoms.

Eine lokale Abtragung ist nur bei T1-Tumoren ohne Invasion des Muscularis anzuraten, d. h. ggf. ist eine onkologische Nachresektion nötig. Die beste Prognose unter den Colon-NET gilt für das Coecum.

Medikamentöse Therapie: Grundsätzlich können bei kolorektalen NET G1/G2 neben lokoregionären Therapien alle systemischen Therapien in Frage kommen: Biotherapie (bei G1), Chemotherapie (bei G2), PRRT, Everolimus (basierend auf der RADIANT-2-Studie, off label). Die Studienlage ist allerdings dünn.

NEN des Bronchialsystems

In der Lunge kommen fünf verschiedene Arten von neuroendokrinen Tumoren vor. Die gut differenzierten neuroendokrinen Tumore werden als Karzinoide bezeichnet. Diese Lungenkarzinoide werden unterteilt in typische und atypische Karzinoide. Schlecht differenziert und damit biologisch aggressiv wachsend sind dagegen die großzelligen und kleinzelligen neuroendokrinen Lungenkarzinome. Eine Zwischenform ist das sog. DIPNEC. Dabei handelt es sich um verteilte neuroendokrine Tumorzellnester mit unklarem biologischen Verhalten, die als Vorform neuroendokriner Tumore der Lunge dienen können.

Die Lunge ist nach dem Verdauungstrakt der häufigste Sitz von gut differenzierten NET. Das typische Karzinoid ist hoch differenziert, langsam wachsend und metastasiert selten. Die Prognose ist - insbesondere bei kompletter Tumorentfernung - sehr gut. Das atypische Karzinoid ist meist von mittelgradigem Wachstum. Das DIPNEC findet man häufig beim (sehr seltenen) atypischen Karzinoid. Manche dieser NEN bedingen eine ektope - das heißt nicht aus der Hirnanhangdrüse stammende - ACTH-Überproduktion (Cushing-Syndrom). Etwa ein Viertel davon ist mit MEN 1 assoziiert.

Typische Karzinoide werden mit Rauchen in Verbindung gebracht, atypische Karzinoide nicht.
Die neuroendokrinen Tumore der Lunge machen sich - sofern sie in den proximalen Atemwegen liegen, meist durch Beschwerden wie Husten, Giemen, Luftnot, Druckgefühl oder wiederkehrende Infektionen und gelegentlich auch durch Blutungen bemerkbar. Patienten mit peripheren Lungenkarzinoiden sind hingegen meist asymptomatisch.

Im Gegensatz zu den Dünndarmkarzinoiden produzieren Lungenkarzinoide meist nur geringe Mengen an Serotonin und verursachen daher üblicherweise kein Karzinoidsyndrom. Dieses tritt jedoch häufig dann auf, wenn Lebermetastasen vorhanden sind. Chromogranin A ist auch bei Lungen-NET häufig ein sensibler Marker und als Verlaufsparameter geeignet. Teilweise wird bei Lungen-NEC die Neuronenspezifische Enolase (NSE) pathologisch erhöht gemessen.

NEN des Bronchialsystems können durch eine Luftröhrenspiegelung (Bronchoskopie) bzw. einem endoskopischen Ultraschall der Luftröhren erkannt werden. Bei beiden Verfahren ist auch eine Gewebegewinnung möglich, Da neuroendokrine Tumoren in der Regel sehr gut durchblutet sind und die Biopsie mit einer entsprechenden Blutung einhergehen kann, wird diese Untersuchungen für Lungen-NEN nicht routinemäßig empfohlen und sie - sofern nötig - nur in einem großen Lungenzentrum durchführen zu lassen. Evtl. ist außerdem eine Mediastinoskopie (Spiegelung des Brustkorbes) notwendig. Eine CT - möglichst mit einem mehrzeiligen Gerät und mit Kontrastmittelgabe - ist unverzichtbar.

Neuroendokrine Tumoren der Lunge können bereits in einem sehr kleinen Primärtumorstadium Lymphknotenmetastasen und Fernmetastasen bilden. Zu deren Abklärung werden dieselben Untersuchungsmethoden empfohlen wie für GEP-NET.

Für die Therapieentscheidung und für den weiteren Verlauf ist die genaue Einteilung der Tumore durch den Pathologen entscheidend. Wichtig für die Prognose ist jedoch auch eine stadiengerechte Therapie.

Beim DIPNEC ist ein abwartendes Verhalten vertretbar.
Beim typischen wie beim atypischen Karzinoid ist grundsätzlich die Möglichkeit der chirurgischen (Komplett-)Resektion zu prüfen. In einem auf die Primärlokalisation begrenztem Tumorstadium bringt die radikale Operation mit Entfernung von befallenen Lymphknoten die Chance einer vollständigen Heilung. Im Falle einer nicht kompletten Resektionsmöglichkeit kommen prinzipiell verschiedene Behandlungsmöglichkeiten in Frage. Eine Kombination von OP und Kryotherapie kann Erfolg versprechend sein. Unter den geforderten Voraussetzungen zeigt die Peptidrezeptor-vermittelte Radiotherapie mit 90Yttritium ein gutes Ansprechen. Die Effektivität der Biotherapie beim Lungenkarzinoid ist hinsichtlich der Tumorstabilisierung begrenzt. Ihr Stellenwert liegt überwiegend in einer Verbesserung der Karzinoid-Symptomatik.

Das großzellige neuroendokrine Karzinom des Bronchialsystems gleicht biologisch dem kleinzelligen Bronchialkarzinom (SCLC) mit hochaggressivem Verhalten und früher Metastasierung. Beide NEC, das großzellige wie das kleinzellige neuroendokrine Bronchialkarzinom, sind schlecht differenziert und werden hinsichtlich des therapeutischen Vorgehens bislang nicht unterschieden. Für sie kommt eine Operation nur bei einer sehr beschränkten Ausdehnung in Betracht. Bei fortgeschrittenen Tumorstadien sollte bei diesen aggressiven Formen eine systemische Chemotherapie - ähnlich dem SCLC - durchgeführt werden.

Für schlecht differenzierte neuroendokrinen Tumoren mit mediastinalem Lymphknotenbefall (N2) wird - in Abweichung von den Empfehlungen für GEP-NET - eine adjuvante Therapie in Form einer Chemotherapie, einer Radiotherapie oder einer Kombination aus beiden Therapieoptionen angeraten.

NET des Thymus sind sehr selten (ca.10 Neuerkrankungen pro Jahr). Meist handelt es sich dabei um ein atypisches Karzinoid.

Seltene Lokalisationen

Neuroeondokrine Neoplasien gehen von neuroendokrinen Zellen aus, welche im gesamten Organismus vorkommen. Deshalb können sie grundsätzlich in jedem Organ ihren Ursprung haben. Neuroendokrine Neoplasien der Blase, der Gebärmutter, der Brust, der Haut usw. sind jedoch sehr selten. Ihre Behandlung erfolgt entsprechend der Empfehlungen für neuroendokrine Neoplasien.

MEN 1 (Multiple endokrine Neoplasie 1)

Unter dem Begriff „Multiple Endokrine Neoplasie" versteht man das Auftreten mehrerer (multipler) von Hormondrüsen ausgehender (endokriner) Geschwülste (Neoplasien). Dabei können zum Zeitpunkt der Diagnose bereits mehrere Tumoren vorhanden sein, sie können aber auch nacheinander auftreten. Es kann sich um gutartige oder bösartige Geschwülste handeln.

Man kennt verschiedene Varianten dieser Erkrankungen, die sehr häufig familiär gehäuft auftreten, da sie durch Mutationen (Veränderungen) in der genetischen Erbsubstanz verursacht werden.
(weitere Informationen siehe unter „MEN 1" auf dieser Homepage)

Zweittumor bei NEN-Patienten?

Bei Patienten mit NEN werden gehäuft Zweittumoren, vor allem im Bereich des Gastrointestinaltrakts (Magen-Darm-Trakt), aber auch solche der Lunge oder der weiblichen Geschlechtsorgane, gefunden. Deshalb sollte nach Diagnosestellung eines NEN immer gezielt nach solchen Zweittumoren gesucht und auch in der Verlaufsbeobachtung daran gedacht werden.

Ausschlaggebend für eine erfolgreiche Therapie ist die interdisziplinäre Betreuung der Patienten, idealerweise unter dem Dach eines Tumorboards. Zu den hier wichtigen Schlüsseldisziplinen gehören die Pathologie, Allgemeinchirurgie, Nuklearmedizin/Radiologie, meist unter der Leitung durch einen auf diesem Gebiet versierten Internisten, der dem Gebiet der Endokrinologie, Gastroenterologie oder Onkologie angehören kann. Diese interdisziplinäre Versorgung des Patienten ermöglicht eine optimierte individuelle Therapieplanung, die alle Facetten der Erkrankung berücksichtigt.

NEN-Selbsthilfe

Die Selbsthilfe stellt eine weitere wichtige und akzeptierte Säule dar. Das Netzwerk Neuroendokrine Tumoren (NeT) e. V. hilft den Betroffenen und ihren Angehörigen ganz unmittelbar in Gesprächen, mit Informationen auch schriftlicher Art (Fachzeitschrift und Fachbroschüren), durch den Austausch unter Betroffenen, individuell und in seinen Regionalgruppen, durch Vermittlung von Kontakten sowohl zu Betroffenen als auch zu NEN-Experten und Kliniken u. v. m. Es hat sich überdies zum Ziel gesetzt, insbesondere Ärzte und Pflegepersonal über Neuroendokrine Neoplasien zu informieren und sie mit dem Ziel einer frühen Diagnosestellung zu sensibilisieren sowie sie zu sensibilisieren für die spezielle Situation der Betroffenen mit dieser Erkrankung.



Bitte wenden Sie sich für weitere Informationen an das Netzwerk Neuroendokrine Tumoren (NeT) e. V.

 

Aktualisierung des Textes: Katharina Mellar
Supervision: PD Dr. med. Martin Anlauf, Pathologe; Dr. med. Anja Rinke, Innere Medizin; PD Dr. med. Gabriele Pöpperl, Nuklearmedizin

 

 

 

 

 

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