Einleitung 

Neuroendokrine Tumoren sind seltene, in der Regel langsam wachsende Tumoren, die häufig nicht von einem bestimmten Organ ausgehen, sondern auf der Entartung von neuroendokrinen Zellen beruhen. Eine besondere Eigenschaft dieser Tumoren kann die Ausschüttung von Hormonen (Botenstoffen) sein. Je nachdem, ob Hormone in wesentlichen Mengen abgegeben werden, können unterschiedliche Symptome auftreten.

Neuroendokrine Tumoren (NET) sind selten. Pro Jahr beträgt die Zahl der Neuerkrankungsfälle 0,5-2,0 pro 100.000 Einwohner.

NET haben ihren Ursprung im diffusen neuroendokrinen Zellsystem. Diese Zellen haben die Veranlagung zur Hormonsynthese. Im Tumorgewebe lassen sich verschiedene Hormone (wie Serotonin) nachweisen. Jedoch schütten nicht alle dieser Tumoren diese Botenstoffe in die Blutbahn aus, so dass wir hormonaktive NET von funktionell inaktiven NET unterscheiden. Wichtig für die Diagnose von hormonaktiven NET ist, dass die Ausschüttung eines speziellen Botenstoffs zu einem bestimmten klinischen Beschwerdebild (Syndrom) führt. Die Tumoren sind insgesamt sehr unterschiedlich, nicht nur was ihre Lokalisation im Körper und die Fähigkeit zur Ausschüttung von Botenstoffen in die Blutbahn angeht, sondern auch ihr Wachstumsverhalten und die damit verbundene Prognose der Erkrankung.

Statt „Karzinoid" nutzt man heute den Überbegriff „neuroendokriner Tumor"

Es existiert eine begriffliche Vielfalt, diese Tumoren zu benennen. Auch hat es einen Wandel in der Begriffsbestimmung in den letzten Jahren gegeben. Früher wurden alle neuroendokrine Tumoren als „Karzinoide" bezeichnet. Diesen Begriff findet man auch heute noch in der Literatur. Er wurde geprägt von dem Pathologen Oberndorfer aus München im Jahr 1907 für Tumoren des Darms mit sehr langsamem Wachstum, die sich weniger aggressiv als die gewöhnlichen Karzinome verhalten. Nachdem „Karzinoide" nicht nur im Dünndarm, sondern auch an anderen Stellen im Körper beschrieben wurden, wurden diese nach Lage und embryonaler Entwicklung eingeteilt in „Vorderdarmkarzinoide" (Lunge, Magen, Zwölffingerdarm [Duodenum], oberer Leerdarm [Jejunum], Bauchspeicheldrüse), „Mitteldarmkarzinoide" (hinteres Jejunum, Krummdarm [Ileum], Blinddarm [Appendix], Anfangsteil des Dickdarms [Zökum]) und „Hinterdarmkarzinoide" (Grimmdarm [Kolon] und Enddarm [Rektum]). Diese Einteilung erwies sich als zu ungenau.

Neuroendokrine Tumoren wurden jahrzehntelang als relativ gleichartige Gruppe betrachtet. Wir wissen jedoch heute, dass diese Tumoren sich sehr unterschiedlich verhalten je nach ihrem Ursprung in verschiedenen Organen (z.B. Lunge, Magen, Pankreas oder Dünndarm), ihrer feingeweblichen Struktur und ihrer Veranlagung, Hormone in die Blutbahn auszuschütten. Der Begriff des „Karzinoids" reicht nicht mehr aus, um dem gesamten morphologischen und biologischen Spektrum dieser Tumoren gerecht zu werden. In der Klassifikation der WHO von 2000 wird daher statt des Begriffs des „Karzinoids" der übergeordnete Begriff des „neuroendokrinen Tumors" und „neuroendokrinen Karzinoms" benutzt.

Heute ist die NET-Klassifikation der WHO verbindlich

In der NET-Klassifikation der WHO werden je nach Lage sowie basierend auf morphologischen und biologischen Kriterien folgende Tumoren unterschieden:

• NET mit benignem (gutartigem) Verhalten
• NET mit fraglicher Dignität (gut oder bösartig)
• NET mit niedrig-malignem (bösartigem) Verhalten und
• NET mit hoch-malignem Verhalten.

Dabei sind die Tumorgröße, die Tumorausdehnung und das Wachstum in die Umgebung, das Vorhandensein von Metastasen sowie die Anzahl der sich teilenden Zellen im Tumorgewebe (Proliferationsindex Ki67 oder MIB-1) von großer Bedeutung. Wenn die Tumoren eine bestimmte Größe überschreiten, führen sie mit wenigen Ausnahmen zu Absiedlungen, vor allem in der Leber. Oft ist die Leber von vielen Metastasen durchsetzt. Das Wachstum der Metastasen kann, wie oben beschrieben, sehr unterschiedlich sein. Die Prognose der Erkrankung wird vor allem vom Wachstum der Lebermetastasen bestimmt.

Einteilung in funktionell aktive und inaktive Tumoren - Hormonaktiv oder nicht?

Die Einteilung in hormonell bzw. funktionell aktive und inaktive Tumoren hat große Bedeutung, da diese Tumoren sich klinisch deutlich unterscheiden („andere Symptome und Beschwerden machen") und zum Teil unterschiedliche Therapien erfordern.

Funktionell inaktive Tumoren

Etwa 50 % der NET verhalten sich funktionell inaktiv. Sie fallen durch unspezifische Beschwerden wie Bauchschmerzen, Gewichtsverlust oder Gelbsucht auf oder werden zufällig bei einer bildgebenden Untersuchung aus anderem Grund entdeckt.

Funktionell aktive Tumoren

Die funktionell aktiven Tumoren gehen mit charakteristischen Beschwerden einher. Je nachdem, ob sie in der Bauchspeicheldrüse lokalisiert sind oder im Darm, rufen sie unterschiedliche Krankheitsbilder hervor. Von den funktionell aktiven Bauchspeicheldrüsentumoren sind das Insulinom und das Gastrinom die häufigsten Tumoren. Alle anderen Tumoren sind äußerst selten.

Führendes Symptom beim Insulinom sind die durch die Unterzuckerung hervorgerufenen vegetativen Symptome, verbunden mit Heißhungergefühl und prompter Besserung auf Glukosegabe. Im Vordergrund stehen oft Störungen des zentralen Nervensystems (Kopfschmerzen, Sehstörungen, Koordinationsstörungen bis hin zu Persönlichkeitsveränderungen).

Beim Gastrinom, auch Zollinger- Ellison-Syndrom genannt, treten wiederholt Magen- und Zwölffingerdarmgeschwüre auf, verbunden mit Bauchschmerzen, und häufig auch wässrigen Durchfällen.

Das VIPom ist gekennzeichnet durch massive wässrige Durchfälle, mit Flüssigkeitsverlusten bis 8 Liter pro Tag, körperlicher Schwäche, Kaliummangel und Muskelkrämpfen. Ursache ist die Bildung von vasoaktivem intestinalem Peptid (VIP) im Tumor

Das Glukagonom fällt durch einen wandernden charakteristischen Hautausschlag auf (migratorisches Erythem), oft verbunden mit einem Diabetes mellitus.

Kennzeichen des Somatostatinoms sind Gallensteine, Diabetes mellitus und breiige Durchfälle. Die Bestimmung des entsprechenden Hormons in der Blutbahn bestätigt die Diagnose. Serotonin-produzierende Tumoren des Dünndarms, die Serotonin in relevanten Mengen in die Blutbahn ausschütten, rufen das Karzinoid-Syndrom hervor. Überwiegend sitzen diese Tumoren im Dünndarm, seltener im Dickdarm oder Magen.

Das Karzinoid-Syndrom umfasst die Beschwerden Flush und Durchfälle, die bei 85-90 % der Patienten auftreten, und Asthmaanfälle bei bis zu 20 % der Patienten. Als Flush wird die anfallsartige Gesichtsrötung bezeichnet. Sie betrifft das Gesicht und die Halsregion und erstreckt sich gelegentlich auch auf den Oberkörper. Herzklopfen und Schweißausbrüche begleiten öfter einen Flush-Anfall, sehr selten sind ausgeprägte Kreislaufreaktionen bis zum Kollaps. Der Flush dauert in der Regel nur Sekunden bis wenige Minuten, kann jedoch zu bleibenden Gesichtsrötungen (Erythem/Teleangiektasien) führen. In der Regel tritt er erst bei Leberbeteiligung auf. Auslösende Faktoren sind Nahrungszufuhr, Alkohol, psychische Belastung, Untersuchung bzw. Druck im Bereich der Leber. Die Durchfälle sind öfter von krampfartigen Bauchschmerzen begleitet. Das klinische Bild ist sehr variabel und reicht von einigen breiigen Stühlen bis zu mehrfachen wässrigen Entleerungen pro Tag. Relativ selten sind Asthmaanfälle, zum Teil werden diese durch Belastung hervorgerufen. Eine genaue Dokumentation der Beschwerden ist sinnvoll zur Verlaufsbeurteilung, da die Beschwerden durch intermittierende Hormonausschüttung oft von wechselndem Charakter sind. Nach heutiger Auffassung, die jedoch nicht als sicher gilt, wird der Flush durch gefäßaktive Stoffe, wie Kallikrein, Substanz P und Neuropeptid K verursacht. Die gleichen Hormone scheinen auch für die Atembeschwerden verantwortlich zu sein. Durchfälle werden auf Serotonin zurückgeführt. Serotonin scheint auch Ursache für die Schädigung der Herzklappen zu sein. Bauchschmerzen treten auf durch Darmverlegung, aber auch Sklerose der Darmgefäße, die durch Mediatoren (Botenstoffe) der Tumoren hervorgerufen wird.

Eine Spätfolge des Karzinoid-Syndroms stellt die Karzinoid-Herzerkrankung dar. Etwa 25-50 % der Patienten mit Karzinoid-Syndrom weisen Veränderungen am Herzen auf. Bei 90 % der Patienten führen plaqueartige Bindegewebsablagerungen zu einer verminderten Schlussfähigkeit der Trikuspidalklappe (Trikuspidalklappeninsuffizienz), bei 50 % der Patienten zu einer Verengung der Pulmonalklappe (Pulmonalklappenstenose) und bei 80 % zu einer leicht verminderten Schlussfähigkeit der Pulmonalklappe (Pulmonalklappeninsuffizienz). Ursächlich wird hier eine durch Serotonin induzierte Bindegewebsvermehrung (Fibrose) angesehen. Die Karzinoid-Herzerkrankung tritt spät im Verlauf der Erkrankung auf, ist dann jedoch häufig entscheidend für die Prognose. Eine akute Komplikation des Karzinoid-Syndroms stellt die krisenhafte Entwicklung von dessen Symptomen (Karzinoid-Krise) durch massive Ausschüttung von Botenstoffen aus dem Tumor dar. Es handelt sich um eine potenziell lebensbedrohliche Situation, die durch Blutdruckabfall, Kreislaufinsuffizienz, Schwellungen von Gesicht und allgemeine Ödembildung, mitunter auch Asthmaanfälle oder anhaltende Engstellung der Atemwege gekennzeichnet ist. Auslösende Faktoren sind die Mobilisation des Tumors bei einer Operation und Druck auf den Tumor (bei der Untersuchung), daher muss immer eine entsprechende Vorbehandlung vor einer Anästhesie/OP erfolgen.

Diagnose von neuroendokrinen Tumoren

Die Diagnostik umfasst die Bestimmung von Hormonen im Blut bzw. Urin, eine bildgebende Diagnostik zur Bestimmung der Tumorausdehnung und die histologische (feingewebliche) Aufarbeitung des Tumors nach erfolgter Operation oder nach Probenentnahme aus einer Lebermetastase.

Laboruntersuchungen

Zur Labordiagnostik von funktionell aktiven Tumoren gehören die Bestimmung des spezifischen Peptidhormons bei endokrin aktiven Pankreastumoren, wie Insulin, Gastrin, Glukagon oder anderen, und die Bestimmung der 5-Hydroxyindolessigsäure im 24-Stunden-Urin beim Karzinoid-Syndrom. Der bedeutendste allgemeine Tumormarker ist Chromogranin A, ein Glykoprotein, das in neuroendokrinen Tumorzellen synthetisiert, in sekretorischen Granula gespeichert und in die Blutbahn ausgeschüttet wird. Die Bestimmung von Chromogranin A hat insbesondere bei Tumoren ohne funktionelle Aktivität Bedeutung. Chromogranin A wird bei mehr als 80 % der Patienten im Plasma erhöht gemessen und dient auch der Verlaufsbeurteilung der Tumorerkrankung. Die Höhe des Chromogranin-A-Spiegels variiert interindividuell stark, es besteht eine Korrelation zur Tumormasse. Sollte Chromogranin A nicht erhöht gemessen werden, so kann alternativ bei Tumoren der Bauchspeicheldrüse Pankreatisches Polypeptid (PP) oder Calcitonin und bei Tumoren des Bronchialsystems auch die Neuronspezifische Enolase (NSE) bestimmt werden.

Bildgebende Untersuchungen

Die Bildgebung vereint verschiedene Disziplinen: Radiologie (Computertomographie (CT)/ Magnetresonanztherapie (MRT)), Endoskopie (endoskopischer Ultraschall) und Nuklearmedizin (Somatostatin-Rezeptor-Szintigraphie, Positronenemissionstomographie (PET)). Das bildgebende Verfahren der ersten Wahl zum Nachweis von Primärtumor und Metastasen ist die Somatostatin-Rezeptor-Szintigraphie (111In-Octreotid-Szintigraphie, Octreoscan) oder Szintigraphien mit anderen Sandostatin-Analoga und anderen Tracern. Das Verfahren stellt die in der Regel auf neuroendokrinen Tumoren in hoher Dichte vorhandene Somatostatin-Rezeptorsubtypen 2 und 5 dar und hat eine hohe Nachweisquote von 80-90 % (Ausnahme Insulinom). Die Untersuchung ermöglicht durch Ganzkörperdarstellung den gleichzeitigen Nachweis von Tumorabsiedlungen an unterschiedlichen Stellen im Körper, verbunden mit einer Aussage zu Therapiemöglichkeiten, wie dem Einsatz von Radionuklid-gekoppelten Somatostatinabkömmlingen. Bei positivem Octreotid-Szintigramm dienen MRT und CT der genaueren morphologischen Erfassung von Primärtumor und Lebermetastasen, die auch im Verlauf mit konventioneller Bildgebung beurteilt werden. Nur bei steigendem Tumormarker und stabilem Tumorbefund im Bereich der Leber oder Auftreten anderer Beschwerden, die eine Tumorabsiedlung an Orten außerhalb der Leber wahrscheinlich machen, ist eine erneute Somatostatin-Rezeptor-Szintigraphie in der Verlaufsbeurteilung des Tumors angemessen. Bei kleinen Tumoren der Bauchspeicheldrüse, z.B. Insulinomen und Pankreastumoren im Rahmen einer Multiplen Endokrinen Neoplasie Typ 1 (MEN 1), ist der endoskopische Ultraschall das Verfahren der ersten Wahl. Die Bildgebung wird erweitert und zum Teil verbessert durch den Einsatz der Positronenemissionstomographie unter Verwendung von verschiedenen Substanzen, die in der Tumorzelle verstoffwechselt werden (z.B. 11C-5-Hydroxytryptophan, 18F-L-dopa, 18F-FDG), auch in Kombination mit CT (PET-CT). Bei speziellen Fragestellungen kann der zusätzliche Einsatz dieser Methoden hilfreich sein (z.B. vor Operation mit dem Ziel der Tumorfreiheit).

Histologische Untersuchung

Die Diagnose wird letztendlich histologisch (d.h. auf die Gewebe des Körpers bezogen) am Operationspräparat oder durch Untersuchung einer Probe aus einer Lebermetastase gesichert. Ein erfahrener Pathologe kann das lichtmikroskopische Bild bereits zuordnen, in der Regel werden Spezialfärbungen im Tumormaterial mit Nachweis von Chromogranin A und Synaptophysin (Membranbestandteil von kleinen Vesikeln in neuroendokrinen Tumorzellen) durchgeführt. Bei Pankreastumoren mit funktioneller Aktivität erfolgt auch der Nachweis des spezifischen Peptids (z.B. Insulin oder Gastrin) im Tumormaterial.

Therapeutische Möglichkeiten

Das Ziel der Therapie ist zunächst die möglichst komplette chirurgische Tumorentfernung mit dem Ziel einer Heilung des Tumorleidens. In vielen Fällen ist dies nicht möglich, da der Tumor sich bereits in die Lymphknoten oder die Leber ausgebreitet hat. Auch in diesen Fällen ist insbesondere bei funktionell aktiven Tumoren zu prüfen, ob ein Teil der Tumormasse, z.B. durch Leberteilresektion, entfernt werden kann, um das Ansprechen auf eine medikamentöse Behandlung zu verbessern. Die medikamentöse Behandlung hat bei funktionell aktiven Tumoren das Ziel, die durch Hormonausschüttung bedingten Beschwerden zu reduzieren, z.B. Flush, Durchfälle und Asthmaanfälle beim Karzinoid- Syndrom, und möglichen Komplikationen vorzubeugen, wie Karzinoid-Krise und Karzinoid-Herzerkrankung. Das weitere Ziel der Behandlung ist die Hemmung des Tumorwachstums bei allen NET. Dazu stehen verschiedene Therapieansätze zur Verfügung. Die längsten Erfahrungen bestehen zum Einsatz von Somatostatinanaloga (Octreotid, Lanreotid) und Interferon-a beim Karzinoid-Syndrom. Ergänzend werden lokale Therapieverfahren, wie Chemoembolisation, Hochfrequenzthermotherapie (HFTT) oder Laser-induzierte Thermotherapie (LITT) eingesetzt. Die systemische Chemotherapie hat Bedeutung bei wachsenden Pankreastumoren und schlecht differenzierten, schnell wachsenden Tumoren jeglicher Lokalisation. Das Spektrum der Therapie wird erweitert durch die Anwendung der Radiorezeptortherapie (Radionuklidtherapie) unter Verwendung von Radionukliden, die an Somatostatinanaloga gekoppelt sind, z.B. 90YDOTATOC oder 177Lu-DOTA-Tyr3- octreotate. Voraussetzung für diese Therapie ist ein hoher Besatz von Somatostatin-Rezeptorsubtypen im Tumor. Tumorrückbildungen werden in ca. 30 % der Fälle, eine Wachstumsstabilisierung in ca. 40-50 % der Fälle erzielt. Es liegen jedoch bisher keine umfangreichen Daten zum Langzeitansprechen vor. Ebenso fehlt ein Vergleich dieser Methode mit anderen bereits etablierten Methoden. Die Therapie liegt in der Verantwortung der einzelnen Zentren, die sie anbieten. Mit wenigen Ausnahmen stellt sie keine Erstlinientherapie dar.

Vorgehensweise

Die Auswahl der Therapie ist individuell sehr verschieden. In der Regel werden Patienten mit NET im Lauf ihrer Erkrankung verschiedenen Behandlungen zugeführt. Das Spektrum der Vorgehensweisen reicht von „Zuwarten ohne spezifische Therapie" bei funktionell inaktiven Tumoren, die keine Wachstumstendenz zeigen, über Einsatz der Biotherapie, Somatostatinanaloga und/ oder Interferon-a beim Karzinoid-Syndrom und ergänzende Chemoembolisation oder Radionuklidtherapie bei Tumorwachstum oder unzureichender Symptomkontrolle, bis zum Einsatz der systemischen Chemotherapie beim wachsenden Bauchspeicheldrüsentumor oder bei aggressivem Wachstum schlecht differenzierter neuroendokriner Karzinome. Sollten diese Therapieverfahren ausgeschöpft sein, ergibt sich die Möglichkeit des Einsatzes neuer Therapiestrategien, die im Rahmen von klinischen Studien erfolgen oder als individueller Heilversuch unter Nutzung bereits für andere Tumoren zugelassener Therapien.

Interdisziplinäre Zusammenarbeit

Wichtig ist die interdisziplinäre Betreuung der Patienten unter Einbeziehung eines erfahrenen Chirurgen, der Nuklearmedizin und Radiologie unter Führung des Patienten durch einen auf diesem Gebiet versierten Internisten, der dem Gebiet der Endokrinologie, Gastroenterologie oder Onkologie angehören kann. Diese interdisziplinäre Versorgung des Patienten ermöglicht eine optimierte individuelle Therapieplanung, die alle Facetten der Erkrankung berücksichtigt-